Zespół Angelmana - objawy, przyczyny, leczenie i rokowania

Na czym polega zespół Angelmana?

Zespół Angelmana to uwarunkowane genetycznie współwystępowanie u jednej osoby chorób neurologicznych, w tym:

• specyficznych zaburzeń zachowania,
• upośledzenia funkcji poznawczych i komunikacji werbalnej,
• nieprawidłowego rozwoju w sferze ruchowej,
• oraz specyficznych cech w zakresie fenotypu morfologicznego.

Pierwszego opisu pacjentów pediatrycznych z charakterystycznym wyglądem twarzy dokonał w 1965 roku brytyjski pediatra Harry Angelman.

Trudno jest jednoznacznie oszacować częstość występowania Zespołu Angelmana. W zależności od źródeł raportowano 1 na 10 000/12 000 urodzeń (2015). Chorobowość mieści się w przedziale 1:10 000 – 1:62 000.

Czynniki ryzyka wystąpienia zespołu Angelmana

Do wystąpienia charakterystycznych objawów Zespołu Angelmana prowadzą różne zaburzenia molekularne regionu q11–q13 chromosomu 15. W związku z powyższym ocena ryzyka ujawnienia się choroby jest skomplikowana. Ponad 98 proc. przypadków Zespołu Angelmana wynika z losowych zdarzeń genetycznych i nie jest dziedziczona od rodzica.

Prawdopodobieństwo ponownego pojawienia się chorego dziecka w takich rodzinach nie przekracza 1 proc. Tylko u części przypadków Zespołu Angelmana, będących następstwem obecności mutacji w genie UBE3A u matki, istnieje 50 proc. ryzyko urodzenia chorego dziecka w odniesieniu do każdej ciąży. 

Zespół Angelmana objawy 

Po porodzie stan ogólny dziecka z Zespołem Angelmana oceniany jest jako dobry. Do ukończenia 3. miesiąca życia rozwój dziecka zazwyczaj przebiega prawidłowo. Nie obserwuje się takich odchyleń jak:

• niezadowalający przyrost masy ciała, 
• przedłużająca się żółtaczka, 
• nieprawidłowe napięcie mięśni,
• ubogie ruchy kończyn, 
• drżenie kończyn,
• zaburzenia oddychania,
• czy brak odruchów fizjologicznych.

Pomiędzy 6. miesiącem a 2. rokiem życia zauważalne jest opóźnienie rozwoju psychoruchowego u dziecka z Zespołem Angelmana. Zauważalne stają się pierwsze objawy choroby, takie jak:

• trudności w karmieniu,
• obniżone napięcie mięśniowe,
• upośledzone nabywanie umiejętności ruchowych zwłaszcza w zakresie dużej motoryki,
• dzieci zaczynają siadać około 2. roku życia, a chodzić około 5. roku życia.

* Dzieci z zespołem Angelmana są pogodnie usposobione, przez co często określane są jako „dzieci marionetki” z uwagi na charakterystyczny uśmiech, zaburzone ruchy kończyn i napady śmiechu. 

Zespół Angelmana przyczyny

Zespół Angelmana wywołany jest utratą funkcji genu UBE3A pochodzącego od matki, który zlokalizowany jest na jednym z chromosomów 15 pary. Do takiej sytuacji może dojść na 4 różne sposoby (mechanizmy):

I - delecja w regionie q11–q13 matczynego chromosomu 15 (70–75% przypadków),

II - ojcowska trisomia chromosomu 15, czyli zdarzenie molekularne, gdy oba chromosomy z pary homologicznej pochodzą od ojca (2–5%),

III – defekt imprintingu matczynego w tym rejonie (3-5%),

IV – mutacja w genie UBE3A (10%).

Podłoże molekularne Zespołu Angelmana jest złożone i wynika z właściwości genu UBE3A, który ulega imprintingowi, czyli piętnowaniu genomowemu w komórkach nerwowych mózgu.

Piętnowanie genomowe zwane inaczej naznaczeniem rodzicielskim polega na tym, że pewne geny pochodzące od ojca i matki wykazują odmienną aktywność (ekspresję) w zarodku i wszystkich komórkach potomnych. Najczęściej regulacja ekspresji genów odbywa się na drodze metylacji DNA.

Gen UBE3A znajdujący się na chromosomie 15 odziedziczonym od ojca jest nieaktywny w mózgu, natomiast gen odziedziczony od matki ulega ekspresji w neuronach (odbywa się na nim synteza ważnego dla neuronów enzymu E6-AP ligazy).

Jak diagnozowany jest zespół Angelmana?

Zespół Angelmana diagnozowany jest na podstawie:

• obrazu klinicznego pacjenta,
• analizy rodowodu,
• oraz badań molekularnych i dodatkowych.

Weryfikacja rozpoznania klinicznego Zespołu Angelmana opiera się na odpowiednio przeprowadzonej analizie DNA:

I. Detekcja mikrodelecji (ubytku materiału genetycznego) techniką FISH.

II. Badanie techniką acgh (metoda porównawczej hybrydyzacji genomowej do mikromacierzy). Technika aCGH umożliwia ocenę całego genomu z wysoką rozdzielczością.

III. Analiza stopnia metylacji regionu 15q11.2-q13.

IV. Sekwencjonowanie całego genu UBE3A.

V. Ocena markerów DNA w celu ujawnienia ojcowskiej disomii jednorodzicielskiej.

Zespół Angelmana rokowania

Zespół Angelmana należy do całościowych i przewlekłych zaburzeń rozwoju, wymagających wielospecjalistycznej terapii i opieki przez całe życie pacjenta. Obecnie nie dysponujemy leczeniem przyczynowym. Naturalny przebieg Zespołu Angelmana jest ściśle powiązany z jego podłożem molekularnym.

Badania korelacji pomiędzy fenotypem a rodzajem defektu DNA wskazują, że delecje fragmentu chromosomu 15 odpowiadają za cięższą postać kliniczną, niż mutacje w genie UBE3A, co objawia się w postaci: 

• znacznej niepełnosprawności intelektualnej, 
• wyraźnych zaburzeń mowy,
• ujawnienia się padaczki w młodszym wieku,
• częstszych występowań mikrocefalii,
• bardziej nasilonej dysmorfii w obrębie twarzy,
• występowania zaburzeń psychicznych,
• czy zahamowania wzrostu.

Jak długo żyje osoba z zespołem Angelmana?

Obecnie szacuje się, że długość życia osób z Zespołem Angelmana jest podobna jak w populacji ogólnej. Istnieją udokumentowane przypadki pacjentów, którzy osiągnęli 70. rok życia.

Czy są testy prenatalne na zespół Angelmana?

Wszystkie choroby, które można rozpoznać postnatalnie (po porodzie), można również identyfikować w okresie prenatalnym.

Dowiedz się więcej

Dieta z niskim indeksem glikemicznym w kontroli napadów padaczkowych w zespole Angelmana

http://angelman.org.pl/wp-content/uploads/2022/04/Low_Glycemic_Index_Treatment_AS.pdf

System opieki nad dzieckiem z zespołem Angelmana w Stanach Zjednoczonych - doświadczenia matek

https://repozytorium.bg.ug.edu.pl/info/article/UOG36cc69cf1e914a1c9a0b05b94b01868d/

Źródła:

Williams C. et al.: Angelman syndrome: mimicking conditions and phenotypes. Am J Med Genet 2001; 101:59–64. 12.

Minassian B.A. et al.: Angelman syndrome: correlations between epilepsy phenotypes and genotypes. Ann Neurol 1998; 43:485–93.

Williams C.A. et al.: Angelman syndrome: consensus for diagnostic criteria. Angelman Syndrome Foundation. Am. J. Med. Genet. 1995; 56: 237–238.

Petersen M.B. et al.: Clinical, cytogenetic, and molecular diagnosis of Angelman syndrome: estimated prevalence rate in a Danish county. Am. J. Med. Genet. 1995; 60: 261–262.

Kantor B. et al.: Control elements within the PWS/AS imprinting box and their function in the imprinting process. Hum Mol Genet. 2004; 13:751–762.

Goodin K. et al.: Postępy w badaniach genetycznych i ich zastosowanie w diagnostyce klinicznej noworodków, 2009, Vol. 13 Nr 4 Pediatria po Dyplomie, 67-78.